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Stem Cell Reports | 韩建永团队“小鼠多能干细胞质量调控机制”课题取得重要进展
发布日期: 2019-07-17 浏览次数:   信息来源:外围投注


716日,外围投注生物学院韩建永课题组在Stem Cell Reports杂志上发表了题为Mthfd2 Modulates Mitochondrial Function and DNA Repair to Maintain the Pluripotency of Mouse Stem Cells的研究论文。

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课题组小鼠多能干细胞质量调控的机制进行了解析,发现了影响小鼠多能干细胞 (PSC) 多能性的新的重要因子Mthfd2。课题组通过嵌合体实验和四倍体补偿实验对实验室已建立的小鼠诱导多能干细胞 (iPSCs) 进行了质量检测, 并对不同质量的iPSCs进行Microarray基因表达分析, 结果发现Mthfd2的高表达与干细胞发育潜能相关。在小鼠胚胎干细胞(ESC)中敲低或敲除Mthfd2会导致干细胞分化 (1A-1F)。而过表达Mthfd2可提高重编程效率并促进小鼠iPSC的完全重编程 (1G, 重编程效率统计。图1H, OSKM2 iPSCs可通过嵌合体实验获得高嵌合率的嵌合体小鼠并且嵌合体小鼠具有生殖系嵌合能力。图1I, OSKM2 iPSCs可更高效地通过四倍体补偿产生完全来源于iPSCs的存活幼崽)

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图1 Mthfd2是调控干细胞多能性的重要因子

随后,课题组通过转录组测序分析及后续分子实验验证Mthfd2在干细胞中具有调控糖代谢和避免DNA损伤的双重作用。Mthfd2的表达缺失一方面会导致ESCs的线粒体功能紊乱,促进干细胞糖代谢向糖酵解转变;另一方面也会损害ESCsDNA修复能力,造成细胞内DNA损伤积累。通过免疫沉淀结合质谱分析的方法找到了MTHFD2的互作蛋白,并通过Co-IPGST pull down验证了: 在线粒体中,MTHFD2与线粒体呼吸链复合体III (Complex III)成员UQCRC2CYC1之间存在间接相互作用;在细胞核内,MTHFD2通过与CDK1的直接结合与DNA修复关键外切酶EXO1产生互作关系。最后通过下游靶基因Uqcrc2Exo1的敲低实验和Uqcrc2Cdk1的回补实验验证了Mthfd2维持干细胞多能性的机制。Mthfd2通过保护线粒体功能和基因组稳定性两方面来维持干细胞的多能性: 一方面Mthfd2通过维持UQCRC2的表达保持Complex III活性, 从而维持活跃的线粒体功能。另一方面Mthfd2通过维持CDK1激酶活性来保持EXO1磷酸化水平, 从而促进干细胞DNA修复和保护基因组稳定性 (2)

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2. Mthfd2通过保护线粒体功能和基因组稳定性两方面来维持PSC多能性。

该研究结果不仅拓宽了对小鼠干细胞多能性调控网络的了解,也为其他物种如人和猪、牛等大动物的高质量多能干细胞的获得提供了新的思路

韩建永教授为通讯作者,博士生岳亮为该论文的第一作者。该研究工作得到了众多课题组的大力支持,包括中国农业大学生物学院陈忠周教授和楼慧强教授,同济大学高绍荣教授等。该研究得到了国家重点研发项目国家自然科学基金项目和农业生物技术国家重点实验室项目的支持。


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