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Cellular & Molecular Immunology | 于舒洋课题组揭示Tcf-1在T细胞早期发育与肿瘤发生过程中的阶段特异性调控
发布日期: 2019-09-02 浏览次数:   信息来源:外围投注

 

T淋巴细胞(T lymphocyte)来源于骨髓中的造血干/祖细胞。早期的淋系干/祖细胞进入胸腺后,依次经历了CD4CD8的双阴DNDouble Negative)细胞,DPDouble Positive)细胞和成熟的CD4CD8单阳性SPSingle Positive)细胞发育阶段。DN胸腺细胞依据表面分子CD25CD44的表达可以划分为DN1DN2DN3DN4四个早期分化阶段。胸腺细胞的早期发育的连续动态过程受到多个信号通路和多种转录因子的调控。重要的基因异常表达会导致T细胞发育出现程序错误、发育缺陷,走向凋亡,甚至导致早期的T细胞恶性淋巴瘤的发生。

Tcf-1encode by Tcf7)作为一个重要的T细胞调节因子,不仅在T细胞的分化发育中不可或缺,更是作为一个重要的肿瘤抑制因子确保T细胞沿着正常的轨迹发育,而不发生癌变。中国农业大学的于舒洋课题组一直致力于Tcf-1T细胞分化和发育中过程中的研究。早期研究发现Tcf-1全身敲除小鼠导致恶性肿瘤的发生并伴随着Lef1的异常上调(Yu et al., Immunity, 2012)。20208xx日,该课题组于Cellular & Molecular Immunology杂志在线发表了题为Exploring the stage-specific roles of Tcf-1 in T cell development and malignancy at single cell resolution的研究论文,本研究在前期研究成果基础上,利用多种敲除小鼠模型阐述在T细胞发育的不同阶段缺失Tcf-1后研究T细胞肿瘤发生的情况和相关机制。研究发现在T细胞早期commitment之前的DN1阶段删除Tcf-1会导致T细胞肿瘤的发生,但是到了DN3发育阶段之后删除Tcf-1不会导致T细胞肿瘤的发生。本研究还利用单细胞测序初步阐明了早期发育的T细胞缺失Tcf-1后的异质性和相关基因调控网络,对Tcf-1阶段性调控T细胞发育和肿瘤发生的机制进行了剖析,这一研究不仅为T细胞早期发育提供了理论基础,也为临床上急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的诊断和治疗提供了新的视角。

该研究通过使用Vav-Cre(造血干细胞阶段),Lck-CreDN2阶段),Cd4-CreDP阶段)工具鼠与Tcf7fl/fl小鼠配鼠,并且结合Tcf-1全身敲除小鼠模型,获得了多个阶段特异性缺失Tcf-1的小鼠模型。研究人员通过对多种小鼠模型进行45周的观察,发现早期缺失Tcf-1(全身敲除或者造血早期阶段敲除)的小鼠会出现严重的T细胞淋巴瘤并具有较高异质性,而在较晚期阶段缺失Tcf-1则没有肿瘤的发生,因此证实了Tcf-1阶段特异性的调控T细胞发育和肿瘤发生;基于Tcf-1缺失导致T细胞发育过程中的高度异质性,该课题组使用单细胞测序技术对肿瘤发生机制进行了探索。研究人员发现不同阶段缺失Tcf-1会导致的细胞具有不同的命运倾向,并且早期删除Tcf-1的两群细胞呈现了较高成瘤潜能;同时结合Tcf-1ChIP-seqATAC-seq数据分析,进一步发现了Tcf-1阶段特异性的直接结合或间接调控多种原癌基因的表达,如果早期缺失Tcf-1会导致这些基因处于开启状态而不能及时关闭,从而增加了成瘤的风险。此外,研究人员还建立了Tcf-1与人类T淋巴细胞白血病(T-ALL)之间的关联,发现了Tcf-1缺失导致的肿瘤在临床上与人类ETP –ALL具有较高的相似性,并具有相似的基因表达规律。

该研究通过多种基因敲除小鼠模型结合单细胞测序分析,对Tcf-1在早期T细胞发育和T细胞肿瘤发生过程中的功能和调控机制进行了深入探索,并为临床相关疾病的诊疗提供了新的线索。中国农业大学于舒洋教授为该论文的通讯作者,中国农业大学的研究生王芳齐志红为该论文的共同第一作者。项目受到科技部重点研发干细胞专项、国家自然科学基金和农业生物技术国家重点实验室开放课题的资助。

                  

 

 

原文链接:

http://www.nature.com/articles/s41423-020-00527-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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